La pesca en el río Guadiana fue una importante fuente de recursos para las poblaciones ribereñas, produciéndose su declive durante el S. XIX a raíz de la contaminación del agua por las explotaciones mineras en ambos márgenes. Desde la desaparición de la minería la calidad de las aguas se ha recuperado y el estuario se ha restituido como una de las masas de aguas mas fértiles.

Actualmente, la actividad económica en el río se ha centrado en la explotación de las salinas y en las instalaciones de acuicultura situadas al sur.
La pesca ha sufrido un período de sobreexplotación para pasar a convertirse en una actividad deportiva en vez de un recurso económico.

La actividad que más auge está experimentando en los últimos años el río Guadiana es el uso como espacio para el ocio, contemplación y disfrute del mismo. La pesca, que tradicionalmente supuso una importante fuente económica, es hoy más que un recurso, un motivo de deporte.

Otra forma de disfrutar del Guadaina es la navegación a vela, remo y windsurf, permitidos y practicados en todos los embalses y en el cauce del Guadiana, y como no, los baños, aunque actualmente sólo existen dos zonas de baño reconocidas y acondicionadas como playas fluviales en la margen portuguesa.

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Otra de las actividades más históricas del río Guadiana ha sido el transporte de personas y mercancías. Desde hace miles de años , el río ha sido remontado por numerosas embarcaciones ya que es una vía de comunicación natural fácil de transitar e integrada en las rutas comerciales de los pueblos mediterráneos.

A partir del S. XIX se inicia el denominado ciclo del mineral, en el que grandes embarcaciones cargaban mineral en el Puerto de la Laja y Pomarao.
También existió transporte regular de pasajeros entre Mértola y Vila Real de Santo Antonio, con paradas en Pomarao, Alcoutim y Guerreiro do Ríos.

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